Temozolomid

Temozolomid ist ein orales Alkylierungsmittel und antineoplastisches Medikament, das für die Behandlung von Glioblastoma multiforme und anaplastischem Astrozytom zugelassen ist. Als DNA-methylierendes Prodrug durchläuft Temozolomid im systemischen Kreislauf bei physiologischem pH-Wert eine schnelle chemische Umwandlung in den Wirkstoff MTIC, der kovalent mit Guaninresten in der DNA interagiert. Temozolomid induziert Apoptose und verursacht einen Stillstand des Zellzyklus am G2/M-Kontrollpunkt. Temozolomid wird als kristalliner Feststoff geliefert und ist sowohl als API für die pharmazeutische Herstellung als auch als analytischer Referenzstandard erhältlich. Für die pharmazeutische Qualitätskontrolle und analytische Entwicklung dient Temozolomid als wesentlicher Referenzstandard für die Erstellung von Verunreinigungsprofilen, Methodenvalidierung und Stabilitätsstudien.

 

Produktparameter

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Parameter	Spezifikation
Produktname	Temozolomid
CAS-Nummer	85622-93-1
Molekulare Formel	C₆H₆N₆O₂
Molekulargewicht	194,15 g/mol
Aussehen	Weiß zuhellbraun Pulver
Schmelzpunkt	212°C (Zers.)
Siedepunkt	526.6±42.0℃
Dichte	1.97±0,1 g/cm3
Lagerbedingungen	2–8°C

ATumorD Teppich

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      Temozolomid ist das erste oral wirksame Antitumormittel der Imidazotetrazin-Klasse und gehört zur zweiten Generation der Alkylierungsmittel mit Antitumorwirkung. Es erfordert nach oraler Verabreichung keine Aktivierung des Leberstoffwechsels, weist eine ausgezeichnete Permeabilität über die Blut-Hirn-Schranke auf, zeigt eine gute Verträglichkeit ohne kumulative Toxizität mit anderen Arzneimitteln und zeigt eine synergistische Wirksamkeit mit Strahlentherapie. Es ist indiziert für rezidivierende maligne Gliome nach konventioneller Behandlung, wie z. B. Glioblastoma multiforme oder degeneratives Astrozytom, und dient als Erstbehandlung bei metastasiertem Melanom.

 

Temozolomid wurde von der UK Cancer Research Group synthetisiert und anschließend zur Entwicklung an Schering-Plough in den USA übertragen. Im Gegensatz zu bestehenden Antitumormitteln besitzt dieser Wirkstoff als Imidazolotetrazin-Derivat eine neuartige chemische Struktur. Temozolomid wirkt nicht direkt; Unter physiologischen pH-Bedingungen wandelt es sich über einen nicht-enzymatischen Weg schnell in den Wirkstoff MTIC [5-(3-Methyltriazepin-1)-imidazol-4-amid] um. Die Zytotoxizität von MTIC wird hauptsächlich auf seine DNA-Alkylierungswirkung (Methylierung) zurückgeführt, die vorwiegend an den O6- und N7-Positionen von Guanin auftritt. Grundlegende und klinische Studien haben gezeigt, dass Temozolomid gegen mehrere häufige Arten von Gliomen wirksam ist. Es wurde 1999 sowohl in der Europäischen Union als auch in den Vereinigten Staaten zur Vermarktung zugelassen: In den USA war es für die Zweitlinienbehandlung von Glioblastoma multiforme und degenerativem Astrozytom indiziert, während es in EU-Ländern für Glioblastoma multiforme mit Krankheitsprogression oder -rezidiv nach konventioneller Therapie zugelassen wurde. Die Wirksamkeit von Temozolomid gegen Glioblastoma multiforme hat in Europa eine breitere Anerkennung gefunden.

 

 PHarmakokinetik

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Dieses Medikament wird oral vollständig absorbiert und weist eine Bioverfügbarkeit von nahezu 100 % auf. Es zeigt ein breites Wirkungsspektrum in murinen Tumormodellen und durchdringt die menschliche Blut-Hirn-Schranke. Die zytotoxische Wirkung von Temozolomid beruht auf seiner starken Methylierung von DNA-Basen. Unter alkalischen Bedingungen spaltet sich Temozolomid schnell unter Bildung aktiver Methylazidionen. Aufgrund der höheren Alkalität von Hirntumoren im Vergleich zu umgebendem Gewebe erfolgt die Wirkstoffaktivierung vorwiegend an der Tumorstelle, was zu einer starken Antitumorwirksamkeit mit selektiver Wirkung führt. Dies führt auch zu verbesserten Nebenwirkungsprofilen, einer verringerten Knochenmarktoxizität und einer verbesserten Patientenverträglichkeit.

 

 

ClinischE Bewertung

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      Temozolomid ist wirksam bei der Behandlung neu diagnostizierter Glioblastomas multiformes. Ergebnisse einer kleinen Phase-II-Studie zeigten, dass bei 33 mit Temozolomid (200 mg/m²) behandelten Patienten²), 17 erreichten eine vollständige oder teilweise Remission, während weitere 4 einen stabilen Krankheitsverlauf zeigten. Die durchschnittliche Zeit von der Remission bis zur Krankheitsprogression betrug bei den 17 remitierten Patienten 7 Monate, verglichen mit 2 Monaten bei den Patienten, die nicht auf die Therapie ansprachen; ihre mittlere Überlebenszeit betrug 12 Monate bzw. 6 Monate. Allerdings bleibt die Wirksamkeit von Temozolomid bei neu diagnostizierten degenerativen Astrozytomen unklar.

 

Temozolomid zeigt eine signifikante Wirksamkeit gegen Gliome, insbesondere gegen den häufigsten Typ, Glioblastoma multiforme, sei es hinsichtlich der Tumoransprechrate, der Patientenüberlebensrate oder der Verträglichkeit. Noch wichtiger ist, dass es die Lebensqualität der Patienten im Vergleich zur aktuellen Standardbehandlung Procarbazin deutlich verbessert, was einen vielversprechenden Fortschritt bei der Behandlung dieser bösartigen Erkrankung darstellt. Die Rolle von Temozolomid als Erstlinientherapie bei progressivem metastasiertem Melanom wurde durch klinische Studien validiert, wobei in Europa und den Vereinigten Staaten Anträge eingereicht wurden. Eine kürzlich veröffentlichte randomisierte kontrollierte Phase-III-Studie ergab, dass bei 305 mit Temozolomid (200 mg/m²) behandelten Patienten²) kombiniert mit Dacarbazin (250 mg/m²).² täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen alle 21 Tage), waren die Gesamtüberlebenszeit und die Ansprechrate auf die Behandlung in der Temozolomid-Gruppe 7,9 Monate bzw. 13,5 % und damit denen der Dacarbazin-Gruppe (5,7 Monate bzw. 12,1 %) überlegen. Temozolomid zeigte auch eine bessere Verträglichkeit als Dacarbazin und führte zu deutlich verbesserten Lebensqualitätsbeurteilungen, gemessen an den Raten funktioneller Verschlechterungen (18 % vs. 42 % nach 3-monatiger Behandlung). Das Melanom ist ein seltener Hauttumor, der nur etwa 4 % aller Hautkrebserkrankungen ausmacht, aber für etwa 79 % der Todesfälle verantwortlich ist; Dacarbazin bleibt die derzeitige Standardbehandlung für diese Erkrankung. Temozolomid hat eine bemerkenswerte klinische Wirksamkeit bei refraktären Gliomen und Melanomen gezeigt, die weitere Aufmerksamkeit erfordern.

 

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